L'école est fondée par décret en date du 9 brumaire an III (31 octobre 1794) , sur proposition du conventionnel Joseph Lakanal. Inauguration en 1847 des bâtiments construits rue d'Ulm par l'architecte Henri-Alphonse de Gisors, à partir de 1841. Les nouveaux bâtiments de chimie et de sciences naturelles sont dessinés par les architectes Jacques et Albert Guilbert (père et fils) de 1930 à 1937 sur la rue Erasme. La fresque dans le bureau de Louis Pasteur est l'oeuvre du peintre Louis-Edouard Fournier ; le monument aux morts au rez-de-chaussée du bâtiment central est réalisé par le sculpteur Paul Landowski en 1923.
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